La menopausia per se no es una enfermedad, por eso no siempre es necesario tratar a las mujeres en la transición y en la menopausia. Sin embargo los cambios hormonales pueden estar asociados a la aparición de síntomas, como sofocos y sudoraciones nocturnas que son los más frecuentes. Otros como la dispareunia, sequedad vaginal, alteraciones del humor y disfunción sexual también suelen darse. Además en esta etapa existe un aumento en la resorción ósea que en ocasiones puede conducir a la aparición de osteopenia u osteoporosis. Las mujeres con clínica severa, 25-30% aproximadamente del total, tienen una merma en su calidad de vida [1].
El tratamiento hormonal (TH) es el más efectivo para los síntomas de menopausia. Es el "gold estándar" para mejorar los síntomas vasomotores (SVM) y también mejora otros problemas relacionados con la menopausia. Además, el TH es efectivo contra la pérdida de masa ósea. Por ello, existe un consenso global acerca de la TH que concluye que en las mujeres sintomáticasantes de los 60 años y en los primeros 10 años de menopausia, los beneficios del tratamiento superan los riesgos [2-4].
El TH más prescrito en USA ha sido una combinación de estrógenos conjugados equinos (ECE) y acetato de medroxiprogesterona (AMP), pero la seguridad en mama es la mayor preocupación con esta combinación. El ensayo clínico randomizado The Women's Health Initiative (WHI) informó de un incremento del riesgo relativo de cáncer de mama después de 5.2 años de tratamiento [4]. Los ECE en monoterapia no incrementaron el riesgo de cáncer de mama en el estudio WHI y después de 7 años de tratamiento, incluso redujeron el riesgo a los 6 años de seguimiento. En 2016 los mismos autores del estudio WHI publicaron un artículo en el que se cuestionaba la interpretación del primer análisis, remarcando el posible papel de la progesterona en el riesgo mamario y poniendo de relieve la importancia de desarrollar alternativas seguras para el tratamiento de los síntomas de menopausia.
El complejo estrogénico selectivo tisular (TSEC) es un tratamiento alternativo e innovador que combina ECE y un modulador selectivo de los receptores estrogénicos, bazedoxifeno (BZA) en lugar de la progesterona para la protección uterina. El motivo de esta combinación es sumar el efecto antagonista del BZA en el útero y la mama manteniendo la eficacia de los estrógenos en el tratamiento de los síntomas vasomotores, vaginales y del esqueleto óseo sin necesidad de la progesterona. Esta combinación (ECE/BZA) es el primer TSEC aprobado por la Agencia Estadounidense (FDA) y europea del medicamento (EMA) [7,8]. En Europa, está indicado como tratamiento de los síntomas por déficit estrogénico en mujeres postmeopaúsicas no histerectomizadas en las que el tratamiento con progesterona no es apropiado. La FDA además lo contempla como prevención para la osteoporosis postmenopaúsica.
El objetivo de esta revisión es resumir los datos clínicos de la eficacia y seguridad del TSEC. Para ello, revisamos la literatura analizando los artículos publicados en inglés en Pubmed, Scopus y Medline hasta Marzo de 2018 utilizando las siguientes palabras clave: TSEC, bazedoxifeno, estrógenos conjugados equinos, tratamiento hormonal en la menopausia, síntomas menopaúsicos, calidad de vida, sexualidad, metabolismo óseo, riesgo cardiovascular, seguridad endometrial y seguridad mamaria. Los artículos que cumplían los criterios de inclusión fueron revisados con detalle.
Los estudios clínicos que valoran la eficacia y seguridad del TSEC incluyeron más de 7500 mujeres alrededor del mundo en una serie de ensayos clínicos fase 3 doble ciego, randomizados, controlados con placebo llamados estudios SMART [9-13]. Se resumen en la Tabla 1. Fueron analizadas varias dosis, pero la única aprobada por tener el mejor de beneficio-riesgo fue ECE 0,45 mg /BZA 20 mg.
Table 1: Principales resultados de los ensayos SMART. View Table 1
La eficacia de TSEC para el tratamiento de los síntomas vasomotres en la menopausia fue evaluada en los ensayos SMART-1 y 2 [9,10]. En el estudio SMART-2 la intensidad y severidad de los sofocos era la variable principal. TSEC mejoró significativamente la frecuencia y severidad de los mismos en comparación con placebo. Dicho efecto comenzó a ser significativo a las 4 semanas de tratamiento. En el estudio SMART-1 el beneficio se mantuvo después de 2 años de tratamiento. Un análisis de ambos ensayos por años desde la menopausia, demostró que comparado con placebo, TSEC redujo la frecuencia y severidad de los sofocos en las mujeres en los primeros 5 años de menopausia y también en los siguientes. Comparado con el efecto que mostraron los estrógenos y la progesterona en la revisión/metaanálisis Cochrane, el beneficioclínico de TSEC en los estudios SMART fuemuy similar [14].Sin embargo, no hay datos comparatives directos entre ambos tratamientos. Sólounestudiomostróunaeficacia similar en la mejoría de lossofocos entre ECE/AMP y ECE/BZA, pero el objetivo principal del mismofue estudiar el sueño y la calidad de vida.
Los sofocos nocturnes pueden provocar trastornos del sueño. Esto puede implicar disminución de la agudeza y el estado de alertadurante el día, y puedellevar a tenerdescuidos, olvidos e irritabilidad. Además de porsuefecto en la disminución de los síntomas vasomotores, TSEC mejora la calidad del sueño. Utilizando una escala específica de sueño, a la semana 12 de tratamiento, se informó de mejoría en el tiempo de dormir, alteraciones y adecuación del sueño con respecto a placebo. ECEC/BZA parece mejorar más directamente a lasmujeres con sofocosmásseverosperomásindirectamentevíaclínicavasomotora en lasmujeres con sofocosmásleves [15,16].
Los nivelesbajos de estrógenos y el PH vaginal alto durante la menopausia, puedendarlugar al Síndrome Genitourinario de la menopausia, el cual incluye sequedad vaginal, irritación vulvar, ardor, disuria, dispareunia… La acción del TSEC en la vagina fue estudiada en el ensayo SMART-3. Los datos de lascitologíasvaginalesmostraronque TSEC incrementa significativamente el porcentaje de células superficiales e intermedias disminuyendo el de parabasales. Ellopuedemejorar la atrofia vaginal.Los autores del ensayo concluyeron que TSEC era eficientepara el tratamiento de la atrofia vulvovaginal moderada y severa en la mujermenopaúsica. La función sexual fueanalizada en el ensayo SMART-3 con la escala MENQol y Arizona Sexual Experiences. La función sexual mejoró con cualquier dosis de ECE/BZA comparado con placebo y con BZA en monoterapia; se obtuvieron mejorías significativas en los dominios de la excitación, orgasmo y lubricación.
Las mujeres postmenopáusicas tienen incrementado el riesgo de pérdida de masa ósea, osteoporosis y la aparición de fracturas. Por separado, ECE y BZA son protectores contra la pérdida de densidad mineral ósea (DMO) y las fracturas en las mujeres postmenopáusicas [17,18]. La eficacia de TSEC en este sentido fue valorada en los ensayos SMART-1 y 5. El primero incluyó 2 subestudios de prevención de osteoporosis: las participantes del subestudio I eran mujeres con más de 5 años de menopausia, osteopenia y otro factor de riesgo para osteoporosis y las del estudio 2 eran mujeres en los primeros 5 años de menopausia (cuando la velocidad de pérdida de masa ósea es mayor) y al menos 1 factor de riesgo para osteoporosis. El objetivo principal fue evaluar los cambios en laDMO de la columna lumbar y cadera [19]. En ambos subestudios, el tratamiento con ECE/BZA a diferentes dosis, incrementó la DMO en ambas regiones después de 2 años de tratamiento en relación a placebo, de forma similar a raloxifeno o BZA en monoterapia. La mejoría fue más llamativa en las pacientes con TH combinado con estrógenos y progesterona. Asímismo, hubo cambio en los marcadores de metabolismo óseo (osteocalcina como marcador de formación ósea y telopéptido -C como marcador sérico de resorción). Los investigadores concluyeron que ECE/BZA disminuye el recambio y la pérdida de masa ósea en las mujeres postmenopáusicas con riesgo incrementado de osteoporosis. En un análisis combinado de los ensayos SMART-1 y 5, el tratamiento con TSEC incrementó la DMO en la columna lumbar y cadera comparado con placebo independientemente del riesgo de la paciente utilizando la herramienta FRAX [20]. Sin embargo, en España la asociación de ECE/BZA no está aprobado para el tratamiento de la osteoporosis postmenopaúsica [21].
La seguridad endometrial fue ampliamente estudiada en los ensayos SMART. BZA mostró en sus estudios de seguridad efecto neutral o antagónico en el endometrio. La dosis mínima eficaz que previene la aparición de hiperplasia tras 2 años de tratamiento de fue 20 mg [22]. En el estudio SMART-1 la medición del endometrio por ecografía y la incidencia de hiperplasia endometrial tras 2 años de tratamiento con cualquiera de las dosis utilizadas de ECE/BZA fue inferior al 1%, similar a placebo [9]. En un estudio que combinó los 5 ensayos SMART, fueron analizados de forma conjunta los resultados de biopsias endometriales, la presencia de sangrado anómalo y los hallazgos ecográficos. La tasa de hiperplasia endometrial se mantuvo por debajo del 1%. Sólo se informó de un caso de carcinoma de endometrio con el tratamiento con ECE/BZA en una paciente con múltiples factores de riesgo [23].
Los ECE han mostrado un efecto protector contra el cáncer de mama utilizados sin progesterona en el estudio WHI. Administrado en monoterapia, el BZA se ha asociado a una incidencia de cáncer de mama similar a placebo tras 7 años de seguimiento [24]. Estudios in vitro revelaron que la combinación de BZA y ECE ejerce un efecto antiestrogénico en el tejido mamario [25]. En los ensayos clínicos la incidencia de cáncer de mama en más de 3700 mujeres tratadas con ECE/BZA fue similar a placebo tras 2 años de seguimiento. No se observaron cambios en la densidad mamaria, la aparición de mastodinia o la patología mamaria [26]. Por ello, el tratamiento con ECE/BZA ofrece mejor perfil de tolerabilidad en mama que la terapia hormonal con estrógenos y progesterona que se asocia a incremento del dolor y la densidad mamaria.
Los ECE y el BZA incrementan la incidencia de eventos tromboembólicos de forma separada. El riesgo es mayor en el primer año de tratamiento. En los ensayos SMART, la incidencia de eventos tromboembólicos fue baja comparada con placebo, con 6 casos de entre 4868 pacientes tratadas. De manera similar, la incidencia de Ictus, enfermedad coronaria e infarto de miocardio fue similar entre los grupos. Un metaanálisis de los 5 ensayos SMART recogió datos de seguridad cardiovascular, concluyendo que tras 2 años de tratamiento, TSEC presenta un aceptable perfil de seguridad cardiovascular con tasas de accidente cerebral y cardiaco similar a placebo en mujeres sanas y riesgo de tromboembolismobajo [27].
El evento adverso más frecuente fue el dolor abdominal, (> 10% de las pacientes) seguido de candidiasis vaginal, estreñimiento, diarrea, naúseas y espasmos musculares e incremento de triglicéridos de hasta el 15% [28].
En global, los datos de la literatura muestran que TSEC reduce significativamente los síntomas vasomotores, mejoran la calidad del sueño (aumentando la calidad de vida), protege el tejido óseo y la atrofia vaginal. No hay estímulo mamario o endometrial con el tratamiento y el riesgo cardiovascular no se ve incrementado.